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特码生肖表格:2015药化讲义

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实验一
一、目的要求

阿司匹林(Aspirin)的合成

1. 掌握阿司匹林的性状、特点和化学性质。 2. 掌握酯化反应的原理及基本操作。 3. 进一步巩固和熟悉重结晶的原理和实验方法。 4. 了解阿司匹林中杂质的来源及鉴别方法。

二、实验原理
早在 1875 年就已发现水杨酸钠具有解热镇痛和抗风湿作用而应用于临床, 但其对胃肠道的刺激性较大。1898 年德国 Bayer 公司的 Hoffmann 从一系列水杨 酸衍生物中找到了乙酰水杨酸,其解热镇痛作用比水杨酸钠强,且副作用较低, 临床应用至今仍然是比较优良的解热镇痛和抗风湿病的药物。近年来,又证明它 具有抑制血小板凝聚的作用, 其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成,治疗心 血管疾患。 阿司匹林为白色针状或板状结晶, 熔点 135~140° C, 易溶乙醇, 可溶于氯仿、 乙醚,微溶于水。合成路线如下:
COOH Ac2O OH H2SO4 COOH HOAc OAc

三、实验方法
(一)化学试剂规格及用量

原料名称 水杨酸 醋酐 蒸馏水 浓硫酸 反应温度

规格 药用 CP

用量 5g 10mL 适量

摩尔数 0.036 0.106

摩尔比 1 3

CP

10 滴 75-80° C

原料名称 水杨酸 醋酐 蒸馏水 对甲苯磺酸 反应温度

规格 药用 CP CP

用量 5g 7 mL 适量 0.4g 75-80° C

摩尔数 0.036 0.072

摩尔比 1 2

0.015 20min

原料名称 水杨酸 醋酐 蒸馏水 维生素 C 反应温度

规格 药用 CP

用量 5g 7mL 适量

摩尔数 0.036 0.072

摩尔比 1 2

CP

0.2g 70-75° C 20min

原料名称 水杨酸 醋酐 蒸馏水 碘 反应温度

规格 药用 CP

用量 5g 7mL 适量

摩尔数 0.036 0.072

摩尔比 1 2

CP

0.05g 75-80° C 30min

0.0039

(二)实验操作 1. 酯化反应 于 100mL 的三口瓶中,放入水杨酸,醋酐,然后加入催化剂,磁力搅拌使 水杨酸溶解,油浴加热至合适的温度,反应适当的时间。然后移去热源,使其冷 却至室温。 缓慢加入 50mL 蒸馏水以破环过量的醋酐, 然后将其缓慢地倒入 100mL 蒸馏水中,并将该溶液放入冰浴中冷却。待冷却充分后,大量固体析出,抽滤得 到固体,冰水洗涤,并尽量压紧抽干,得到阿司匹林粗品。

2. 纯化处理 阿司匹林粗品放在 250 mL 烧杯中, 缓慢加入饱和的碳酸氢钠水溶液 60 mL, 搅拌到没有二氧化碳气体放出为止,滤除不溶的固体并用少量水洗涤。另取 150 mL 烧杯一只, 放入 3N 盐酸溶液 35mL, 将得到的滤液慢慢地分几次到入烧杯中, 边倒边搅拌。阿司匹林从溶液中析出。将烧杯放入冰浴中冷却,抽滤固体并用冷 水洗涤,抽紧压干固体,得到阿司匹林粗品。 3. 精制 将所得的阿司匹林放入 50 mL 茄形瓶中,加入重结晶溶剂(①乙酸乙酯/石 油醚,1 : 1;②75%乙醇) ,在水浴上缓缓的加热直至固体溶解,冷却至室温, 阿司匹林渐渐析出,抽滤得到阿司匹林精品。 (三)水杨酸限量检查 取两支干净试管,分别放入少量的水杨酸和阿司匹林精品。放入 1 mL 乙醇 溶解后, 分别在每支试管中加入几滴 10%三氯化铁溶液, 盛水杨酸的试管中有红 色或紫色出现,盛阿司匹林精品的试管中应是无色的。 (四)结构确证 1. 熔点测定。 2. 红外吸收光谱法、标准物 TLC 对照法。 3. 核磁共振光谱法。

四、思考题
1. 向反应液中加入少量浓硫酸的目的是什么? 2. 通过查阅文献列举出 5 种制备阿司匹林的催化剂。 3. 本反应可能发生那些副反应?产生哪些副产物? 4. 阿司匹林精制选择溶媒依据什么原理?为何滤液要自然冷却? 5. 药典中规定, 成品阿司匹林中要检测水杨酸的量, 为什么?本实验中采用什 么方法测定水杨酸?原理如何? 6. 请你谈谈对阿司匹林及其它非甾体抗炎药的认识。

Lab 2: Multi-Step Synthesis of Lidocaine
Introduction: Pain relief is big business, with billions of tablets and millions of injections of pain relievers used annually. Local anesthetics are an important and well-studied class of drugs. Most anesthetics are synthetic drugs that have been developed to avoid the narcotic effects of natural products, such as cocaine. In this experiment the local anesthetic lidocaine will be synthesized as the free tertiary amine. (The water soluble hydrochloride salt is generally used in medicine, but is more difficult to purify.) Lidocaine is sold under various trade names, the most common of which is Xylocaine. It is noted for its relatively high anesthetic activity when applied to the skin or injected into nerves, and it has a low toxicity and incidence of side effects. The two-step reaction sequence illustrated below starts with 2,6-dimethylaniline. The synthesis involves acylation of this aniline using chloroacetyl chloride, a highly reactive acid chloride, followed by an SN2 displacement using diethylamine. Safety Notes: Handle all chemicals with care - avoid inhaling vapors or contact with skin. Flush affected areas with water if any of these come in contact with your skin: Step #1 2,6-dimethylaniline (carcinogenic) / glacial (100%) acetic acid
chloroacetyl chloride (lachrymator; keep under the hood) bp 108?C Step #2 3 M HCl / 3 M NaOH / diethylamine (keep under the hood) bp 56?C

Reaction Scheme

EXPERIMENTAL PROCEDURE
Step 1 - Preparation of a-Chloro-2,6-dimethylacetanilide In a clean, dry 100-mL Erlenmeyer flask, mix 6.0 g 6.2 mL; 50 mmol) 2,6-dimethyl-aniline, 30 mL glacial acetic acid, and 5.6 g (4.0 mL; 50 mmol) chloroacetyl chloride in that order, under the fume hood. Mildly warm this

mixture on a hot plate with swirling for 4 minutes, remove from the heat, and add a solution of 8 g (60 mmol) sodium acetate trihydrate dissolved in 60 mL of distilled water.

Cool the mixture in an ice bath and collect the solid product by vacuum filtration (B?chner Funnel). Rinse the solid with small portions of cold (D.I) water and draw air through it to aid drying. Dry the solid in the B?chner Funnel through high vacuum for 15 minutes. While this solid is drying under vacuum for 15 min, prepare for Step 2. When sufficiently dry determine its weight of the whitish chalky solid, measure the m.p. and collect the IR. Calculate your first-step percent yield (show all your work in the lab notebook).

Intermediate: 2-Chloro-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide C10H12ClNO (CH3)2C6H3NHC(=O)CH2Cl F.W. 197.66 Melting Point 143-148 EINECS 214-460-7

Step 2 - Preparation of Lidocaine Weigh your sample from the previous step in a clean, dry 100-mL round bottom flask. Add 50 mL of toluene, 15.6 mL (11 g, 150 mmol) diethylamine, and a stirring bar. Secure a water-cooled condenser on top of the reaction vessel and heat to a vigorous reflux with stirring for 60 minutes.

Cool the reaction mixture to room temperature (At this point you may use rotary evaporator to evaporate some of the excess low bp diethylamine so it is easier to crystallize the lidocaine). Next, carefully transfer the mixture in the round bottom flask, by pipette, to a large seperatory funnel. An additional

5-10 mL of toluene can be used to complete the transfer. Wash the toluene solution with four 10-mL portions of water to remove diethylamine hydrochloride (Et2N?HCl) and excess diethylamine. Extract the organic layer with three 20-mL portions of 3 M HCl [if you see white solid form in your seperatory funnel, then you will need to add more toluene to the funnel. You may also need to do the extraction in portions. Do not shake vigorously! Vigorous shaking will cause emulsions in this lab!]. Combine the aqueous extracts in a 125-mL Erlenmeyer flask [or a large beaker, depending on the volume of extractions], cool the flask or beaker in an ice/salt bath, and neutralize the acidic solution by addition of 6 M NaOH in 5-mL portions [After the first 5-ml portion, then use pipette and add ~0.5ml at a time] with stirring while maintaining the temperature below 20 ° C (check with pH paper). Collect the lidocaine precipitate by vacuum filtration. Rinse the solid with small portions of cold (D.I.) water and draw air through it to aid drying (Use high vacuum). Allow this sample to air dry in your drawer until the next lab. Determine the product’s melting point, Take an IR of your product and then submit your lidocaine sample for evaluation by 1H-NMR (CDCl3 solvent).

Calculate the final yield of your product.

·

实验三
一、实验目的

药物的水解变质实验

1. 理解药物结构与水解变质反应的关系及原理。 2. 加深对药物结构—外因—水解相互关系的认识。 3. 掌握防止药物水解变质的常用方法。

二、实验原理
具有不稳定结构的药物,在一定外界条件(空气、光线、温度、PH、金属离 子)的影响下,结构发生变化,产生新的化学结构分子而引起药物失效,甚至产 生毒性的过程。药物的变质反应有氧化、水解、异构化、脱羧、聚合等,最常见 的有氧化反应和水解反应。 水解反应是具有酯或酰胺结构的药物在体内代谢的主 要途径。 这些药物经过酯酶及酰胺酶的催化或经过体内外酸或碱的催化水解生成 羧酸、酚、醇、胺等。 青霉素钠: 青霉素系由青霉菌 Penicilliumnotatum 培养液中分离而得的一种有机酸,可 与金属离子或有机碱结合成盐,是一种广谱抗生素。青霉素钠为杀菌剂,系通过 干扰细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用。 过去认为青霉素等 β-内酰胺类抗生素主 要作用于细胞壁合成的最后阶段-粘肽交叉联合,是一个简单化的概念。根据近 年来研究结果提示青霉素结合蛋白(PBPs)是青霉素等 β-内酰胺类抗生素的作用 靶位。由于青霉素等和 PBPs 的紧密结合,使前者对细菌细胞壁合成的早期阶段 也发生抑制作用。PBPs 为存在于细菌胞质膜上的蛋白,其数目、分子大小和青 霉素等抗生素的结合量因细菌菌种不同而异。 青霉素钠对革兰阳性球菌(链球菌、 肺炎球菌、 敏感的葡萄球菌)及革兰阴性球菌(脑膜炎球菌、淋球菌)的抗菌作用较 强。对革兰阳性杆菌(白喉杆菌)、螺旋体(梅毒螺旋体、回归热螺旋体、钩端螺旋 体)、 梭状芽胞杆菌(破伤风杆菌、 气性坏疽杆菌)、 放线菌以及对个别阴性杆菌(如 嗜血杆菌属)也有抗菌作用。 本品为白色结晶性粉末;无臭或微有特异性臭;有引湿性;遇酸、碱或氧化 剂等即迅速失效, 水溶液在室温放置失效。 本品在水中极易溶解, 在乙醇中溶解, 在脂肪油或液状石蜡中不溶。

盐酸普鲁卡因: 作用于外周神经产生传导阻滞作用, 依靠浓度梯度以弥散方式穿透神经细胞 膜,在内侧阻断钠离子通道,使神经细胞兴奋阈值升高,丧失兴奋性和传导性, 信息传递被阻断,具有良好的局部麻醉作用。 本品为白色结晶或结晶性粉末;无臭,味微苦,随后有麻痹感。本品在水 中易溶, 在乙醇中略溶, 在氯仿中微溶, 在乙醚中几乎不溶。 本品的熔点为 154~ 157℃。 [稳定性] 盐酸普鲁卡因溶液的稳定性受湿度影响,与 PH 有关。

苯巴比妥: 本品为镇静催眠药、抗惊厥药,是长效巴比妥类的典型代表。对中枢的抑 制作用随着剂量加大,表现为镇静、催眠、抗惊厥及抗癫癎。大剂量对心血管系 统、呼吸系统有明显的抑制。过量可麻痹延髓呼吸中枢致死。体外电生理实验见 苯巴比妥使神经细胞的氯离子通道开放,细胞过极化,拟似 γ-氨基丁酸(GABA) 的作用。 治疗浓度的苯巴比妥可降低谷氨酸的兴奋作用、 加强 γ-氨基丁酸的抑制 作用, 抑制中枢神经系统单突触和多突触传递,抑制癎灶的高频放电及其向周围 扩散??杉跎傥敢悍置?,降低胃张力。通过诱导葡萄糖醛酸转移酶结合胆红素从 而降低胆红素的浓度??刹览敌?,包括精神依赖和身体依赖。

三、实验方法
1、青霉素钠水解实验

(1)取青霉素钠约 0.1g,加水 5mL 溶解,观察颜色是否澄清无色,放置 2 小 时后,再观察溶液是否显浑浊,有否显色。 (2)取青霉素钠约 0.1g,加水 5mL 溶解,加稀盐酸 2 滴,观察现象。倾倒去 液体,加入乙酸乙酯或二氯甲烷观察现象。 2、盐酸普鲁卡因水解实验 (1)取盐酸普鲁卡因约 0.1g,加水 3mL 溶解,试管口覆盖一条浸润的红色石 蕊试纸,于沸水浴上加热,观察石蕊试纸颜色。 (2)取盐酸普鲁卡因约 0.1g,加水 3mL 溶解,加 10%氢氧化钠溶液 1mL,试 管口覆盖一条浸润的红色石蕊试纸,于沸水浴上加热,观察石蕊试纸颜色。 3、苯巴比妥水解实验 (1)取苯巴比妥钠约 50mg,加水 5mL 溶解,观察颜色是否澄清无色,放置 2 小时后,再观察溶液是否显浑浊,有否显色。 (2)取苯巴比妥钠约 50mg,加水 5mL 溶解,加 10%氢氧化钠溶液 2mL,试 管口覆盖一条浸润的红色石蕊试纸,于沸水浴上加热,观察石蕊试纸颜色。

四、思考题
1. 哪些结构类型的药物在一定条件下容易发生水解反应? 2. 影响药物水解变质的外因有哪些?

实验四 普萘洛尔 (propranolole) 的手性合成
一、目的要求
1. 掌握醚化反应的原理及基本操作。 2. 学习柱层析的纯化方法。 3. 学习手性合成的方法及意义。

二、实验原理
心脑血管疾病是一种严重威胁人类,特别是 50 岁以上中老年人健康的常见 病,即使应用目前最先进、 完善的治疗手段,仍可有 50%以上的脑血管意外幸 存者生活不能完全自理。全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达 1500 万人, 居各种死因首位。 心脑血管疾病已成为人类死亡病因最高的头号杀手,也是人们 健康的“无声凶煞” 。 普萘洛尔,化学名称3-异丙胺基-1-(萘氧基)-2-丙醇,作为世界上第一个??受 体阻断剂, 对治疗高血压和心绞痛作出了巨大的贡献??蒲Ъ艺材匪共祭晨宋?荣获诺贝尔医学奖和英国女王奖。 普萘洛尔以外消旋体供药,但近年来发现其S-异构体阻滞?-受体作用比R-异 构体强约100倍,且在血液中有更长的半衰期,而R-异构体不但药效低,还具有 很多副作用, 其中最明显的是引起性欲减退和阳痿, 对女性患者则容易造成性冷 淡?;谄銼-和R-异构体具有不同的药代动力学和代谢机理,因此制备高光学纯 度的(S)-和(R)-普萘洛尔成为今年来研究热点。 盐酸普萘洛尔为白色结晶性粉末,无臭、味味甜而后微苦,遇光易变质, mp.161-165° C,溶于水、乙醇、微溶于氯仿,水溶液为弱酸性。

三、 实验方法
(一)化学试剂规格及用量

原料名称 1-萘酚 环氧氯丙烷 碳酸钾 2-丁酮 氢氧化钠 乙酸乙酯

规格 AR CP CP Solvent CP

用量 1.8g 3.5mL 10.4g 50mL

摩尔数 0.0125 0.25 0.073

摩尔比 1 2 3

原料名称

规格

用量 1.0g

摩尔数 0.005

摩尔比 1

1- 萘 基 环 氧 丙 自制 醚 L-(+)-酒石酸 硝酸锌 异丙胺 盐酸 氢氧化钠 乙酸乙酯 AR CP 药用 2N 2N 25mL

0.75g 0.74g 4.2 mL 20mL 约 25mL

0.005 0.0025 0.020

1 0.5 10

(二)实验操作 1. 在 100mL 的三口烧瓶中加入无水 2-丁酮,然后加入 1-萘酚,碳酸钾,搅 拌下加入环氧氯丙烷,加热至回流 2 小时,通过 TLC(石油醚:二氯甲烷=1:1) 确定反应终点。反应完毕后旋转蒸发除去溶剂,在固体混合物中加入 40m l 水, 用乙酸乙酯萃取(20m l×3)。合并萃取液,用 2%的氢氧化钠(15mL)洗涤,再 用饱和食盐水洗涤 1 次,用硫酸钠干燥,浓缩。 2. 上步产物经柱层析得到纯品。

3. 在 100mL 单口烧瓶中加入上步所得纯品,再加入 L-(+)-酒石酸和硝酸锌 和 2-丁酮溶液,所得混合物搅拌 15min 后加入异丙胺并继续加热回流搅拌 1 小 时。TLC 监测反应进程,反应完全冰浴冷却、过滤,滤渣经乙酸乙酯洗涤。收 集滤液,并加入 2N 盐酸(25mL) ,用乙酸乙酯萃取 (25m l×2),水层在冰浴中 加入 2N 氢氧化钠(50mL) ,过滤,所得固体用饱和食盐水洗涤。 4.重结晶 所得产物用正己烷回流固体至清亮透明,冷至室温后,置于冰浴中冷却,抽 滤,得到白色晶体产品。

四、思考题
1. 说明本实验手性合成盐酸普萘洛尔的机理。 2. 结合药物化学的知识举例说明外消旋体拆分的意义。 3. 写出手性化合物拆分的几种方法。

实验五
一、实验目的

HSP90 抑制剂 BIIB021 的合成

1. 了解 HSP90 抑制剂类研究新成果。 2. 熟悉无水无氧气反应基本操作。 3. 掌握卤代化反应的原理及其应用。

二、实验原理
BIIB021是美国富玛康公司开发的以Hsp90为靶点的新型抗肿瘤化合物, 体 外细胞抑瘤筛选表明BIIB021对NCI-ADR-RES、 CWR22/RV-1、 NCI-H69、 H146、 OVCAR-4、 RS11846等多种肿瘤细胞株 IC50均为纳摩尔水平,动物实验表明 BIIB021 对乳腺癌作用最为明显,抑瘤高达 68%。 BIIB021 安全性良好,目前 BIIB021已完成II临床研究,现经FDA批准,开始进入III临床研究,有望开发成 高效低毒抗肿瘤药物。 ( 其它已进入临床研究的 HSP90 抑制剂: 17-AAG 、 17-DMAG、IPI-504、Radicicol、NVP-AUY922、KW-2478、AT13387、PU-H7、 1SNX-5422、NVP-BEP800、CUDC-305、XL888、Novobiocin analog )利用亲核 取代反应,将2-氨基-6-氯鸟嘌呤与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐无 水无氧及催化剂条件下合成BIIB021。

三、实验操作
A suspension of 2-amino-6-chloropurine (2.2g, 13 mmol), K2CO3 (5.4 g, 39 mmol), NaI (0.2 g,1. 2mmol), and 2-Chloromethyl-4-methoxy-3,5-dimethylpyridine hydrochloride (3.0 g, 13 mmol) in DMF (65mL) was heated at 45° C with stirring under

nitrogen. After 5 h, the reaction mixture was cooled and the inorganic solids were filtered and washed with DMF. Dilution with 70mL of water induced the crystallization of the desired isomer (2.2 g, 63%): Rf 0.20 (EtOAc); mp 192-193° C; 1H NMR (DMSO-d6) 8.08 (s,1H), 8.02 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.30 (s,3H), 2.16 (s, 3H);
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C NMR (DMSO-d6) 163.81, 160.23, 155.01,153.26, 149.65,

149.19, 144.65, 125.61, 123.71, 123.64, 60.30,45.69, 13.29, and 10.65. Anal. (C14H15ClN6O) C, H, N.

四、思考题(任选 2 题)
1、查阅HSP90抑制剂研究进展。 2、为什么Hsp90抑制剂具有抗肿瘤作用? 3、为什么本实验中是卤代烷烃部分发生取代反应? 4、制备BIIB021过程中碳酸钾起什么作用,能否用其它碱代替? 5、制备BIIB021后处理时为什么要加水稀释反应液? 6、什么是新药、仿药、药物制剂、原料药物、药物中间体、化工原料? 7、调查药物中间体 2- 氨基-6-氯鸟嘌呤和 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶 盐酸盐价格及用途。

实验六、设计型实验

按照合成药物化学研究的常规步骤,使用 Internet、学术期刊和书籍等信息 手段,独立查阅相关文献,确定目标化合物的合成路线,设计操作方案,经论证 其可行性后,进行操作,通过反应结果比较各个方案的优缺点,讨论反应的主要 影响因素。并完成目标化合物的合成与纯度检查。

附录一

重要的实验方法

一、液体化合物的分离与提纯方法
有机合成产生的液体化合物其分离纯化一般采用蒸馏的方法。根据待分离组 分和理化性性质的不同,蒸馏可以分为简单蒸馏和精馏(分馏) ;根据装置系统内 的压力不同又可分为常压和减压蒸馏。对于沸点差极小的组分分离或对产物纯度 要求极高的分离,则可应用高真空技术。参见《有机化学实验》 。

二、固体化合物的提纯方法
化学合成药物的纯度和质量是关系到人身安危的重大问题。为了获得高纯度 的药品,对最终成品及关键中间体必须进行提纯和精制。固体物质一般采用结晶 (重结晶、分级结晶等)或升华的方法进行纯化。参见《有机化学实验》 。

三、常用色谱方法
色谱(又称层析)是一种物理的分离方法。它的分离原理是使混合物中各组 分在两相间进行分配,其中一相是不动的,称为固定相,另一相是携带混合物流 过此固定相的流体,称为流动相。当流动相中所含混合物经过固定相时,就会与 固定相发生作用。由于各组分在性质和结构上有差异,与固定相发生作用的大小、 强弱也有差异,因此在同一推动力作用下,不同组分在固定相中的滞留时间有长 有短,从而按先后不同的次序从固定相中流出。这种借助在两相间分配差异而使 混合物中各组分分离的技术,称为色谱法。 (一)薄层色谱 薄层色谱(TLC)是一种简单实用的实验技术,属固液层析。 一般薄层色谱的固定相是硅胶或氧化铝,属吸附层析。在层析过程中,吸附 剂对样品中各组分的吸附力不同,当展开剂流过时,各组分被展开剂从吸附剂上 解析下来的难易程度不同,从而造成各组分移动时的速度差别,而达到分离的目 的。 薄层色谱可以用来分离混合物、鉴定精制化合物、测量混合物中各组分的含
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量、 测定样品纯度。 其展开时间短, 几十分钟就能达到分离目的, 分离效率高, 还 可用制备板分离几毫克到几百毫克的样品。在药物合成实验中,还常用来跟踪反 应进程和确定反应的终点。薄层色谱特别适用于挥发性小的化合物以及在高温下 化学性质不稳定的化合物的分析。 (二)柱层析色谱 柱层析色谱是通过层析柱来实现分离的,主要用于大量化合物的分离。层析 柱内装有固体吸附剂,也就是固定相,如氧化铝或硅胶等。液体样品从柱顶加入, 在柱的顶部被吸附剂吸附, 然后从柱的顶部加入有机溶剂也就是展开剂进行洗脱。 由于吸附剂对各组分的吸附能力不同,各组分以不同速度下移,被吸附较弱的组 分在流动相里的含量较高,以较快的速度下移。各组分随溶剂按一定顺序从层析 柱下端流处,分段收集流出液,再用薄层色谱来鉴定各组分。 柱层析的分离条件可以套用该样品的薄层色谱条件,分离效果亦相同。 (三)纸层析色谱 纸层析是以滤纸为载体,用一定的溶剂系统展开而达到分离、分析目的的层 析方法。此法可用于定性,亦可用于分离制备微量样品。纸层析的原理是分配层 析。滤纸是载体,水为固定相,展开剂为流动相。试样在固定相水与流动相展开 剂之间连续抽提,依靠溶质在两相间的分配系数不同而达到分离的目的。物质在 两相之间有固定的分配系数,在纸层析色谱上也有固定的比移值。 纸层析色谱法的一般操作时,将待试样品溶于适当溶剂,点样于滤纸一端, 另用适当挑选的溶剂系统,从点样的一端通过毛细现象向另一端展开。展开完毕, 滤纸取出阴干,以适当显色剂显色,即得纸层析色谱。样品层析往往用比移值 Rf 来表示某一化合物在纸层析色谱中的位置。 (四)高效液相色谱 高效液相色谱(HPLC)是一种具有高灵敏度、高选择性的高效、快速分离分 析技术,广泛应用于医药分析的各个领域。在药品质量控制如主要成分的定性定 量分析、杂质的限量检查和测定、稳定性考察等、药物合成反应的监测、药物体 内过程和代谢动力学研究、 中药的成分研究及人体内源活性物质的测定中, HPLC

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都是重要的分析手段。 例如,β-肾上腺素受体拮抗剂类药物均为手性分子的外消旋体,其对映异构 体的药效学差异显著。近年来在这些药物的对映体选择性 HPLC 分析方法研究上 取得了令人瞩目的进展。常见的 HPLC 手性拆分方法有手性固定相直接拆分法、 手性试剂衍生化法和手性流动相添加法。 例如,采用柱前衍生化测定普萘洛尔对映体: 1. 色谱条件: 色谱柱:Micro Pak SP C8 柱(15 mm×14 mm) 流动相:醋酸钠(0.02 mol / L,pH 4.0)—乙腈(30:70) 流速:2 mL / min 检测:荧光,265 nm / 345nm。 2. 样品测定:样品经硼酸-磷酸二氢钠缓冲液(0.10 mol / L,pH 用氢氧化钠 调至 8.5)稀释,混合后取样品溶液 20 ?L,加入(+)-1-(9-芴基)-乙基甲酰氯 (FLEC)衍生化试剂 20 ?L,反应 10 min 后,取 10 ?L 进样。保留时间: (-)普萘洛尔衍生物为 6.549 min; (+) -普萘洛尔衍生物为 7.070 min; FLEC 为 12.1 min。

四、光学异构药物的拆分
药物的立体结构与生物活性密切相关。含手性中心的药物,其对映体之间的 生物活性往往有很大的差异。研究表明药物立体异构体药效差异的主要原因是他 们与受体结合的差异。 近年来人们对光学异构体间的药效有了长足的认识,以单一异构体供药用已 引起各方面的重视,今后的新药研制将日益朝着单一对应体药物的方向发展。 对应异构体的药物一般可以通过不对称合成或拆分方法得到。然而就目前医 药工业生产而言,尚未有成熟的不对称合成方法用于药物的大量生产,因此,拆 分仍然是获得手性药物的重要方法。常用的光学异构药物的拆分方法与拆分原理 包括: (一)播种结晶法 在外消旋体的饱和溶液中加入其中一种纯的单一光学异构体(左旋或右旋) 结晶,使溶液对这种异构体成过饱和状态,然后在一定温度下该过饱和的旋光异
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构体优先大量析出结晶,迅速过滤得到单一光学异构体。再往滤液中加入一定量 的消旋体,则溶液中另一种异构体达到饱和,经冷却过滤后得到另一个单一光学 异构体,经过如此反复操作,连续拆分便可以交叉获得左旋体和右旋体。 播种结晶法的优点是不需用光学拆分剂,因此原料消耗少、成本低。而且该 法操作较简单、所需设备少、生产周期短、母液可套用多次、拆分收率高。但该 法仅适用于两种对映体晶体独立存在的外消旋混合物的拆分,对大部分只含一个 手性碳原子的互为对映体的光学异构药物,无法用播种结晶法进行拆分。另外, 播种结晶法拆分的条件控制也较麻烦,制备过饱和溶液的温度和冷却析晶的温度 都必须通过实验加以确定,拆分所得的光学异构体的光学纯度不高。 (二)形成非对映异构盐法 对映异构体一般都具有相同的理化性质,用重结晶、分馏、萃取及常规色谱 法不能分离。而非对映异构体的理化性质有一定差异,因此利用消旋体的化学性 质,使其与某一光学活性化合物(即拆分剂)作用生成两种非对映异构盐,再利 用它们的物理性质(如溶解度)不同,将他们分离,最后除去拆分剂,便可以得 到光学纯的异构体。目前国内外大部分光学活性药物,均用此法生产。 (三)酶拆分法 利用酶对光学活性异构体选择性的酶解作用,使外消旋体中的一个光学异构 体优先酶解,而另一个难酶解,后者被保留而达到分离的目的。 (四)色谱拆分法 利用气相和液相色谱可以测定光学异构体纯度,进行实验室少量样品制备, 推断光学异构体的构型和构象等。

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附录二 常见化学物质的毒性和易燃性

化学实验每天都要接触化学药品,其中很多药品是剧毒、易燃和易爆的。因 此在使用和保管工作中,必须严格遵守操作规程,了解这些危险品的性质。根据 危险品的分类,大致可以分为有毒,易燃和易爆三类。现分述如下: 1. 剧毒化学品 日常工作中接触的化学品只有少数属于剧毒品,但很多药品如果长期接触或 接触量过大,产生急性或亚急性中毒。对有毒化学品要加强防护措施,避免不必 要的伤害。 (1)有毒气体 常见的有氯气、氟气、氟化氢、氢氰酸、二氧化硫、光气、 氨、一氧化碳等均为窒息性或具有刺激性气体。如有着这些气体存在的实验,应 在通风橱内进行。反应过程中产生的这些气体,应安装吸收装置。遇气体中毒, 应立即到空气流通处,静卧,给氧,严重者应及时到医院治疗。 (2)无机药品 氰化物:毒性极强,无论气体还是固体,吸入或误服都可造 成中毒甚至死亡。在保存过程中,氰化物能吸收空气中的水气及二氧化碳,变成 氢氰酸,因此氰化物必须密封保存。取用时必须有防护措施,戴上厚口罩,防护 目镜及手套。切不要让氰化物沾到皮肤上,工作服沾污后要及时清洗更换。 汞:汞的蒸气极易造成急性中毒或慢性中毒。使用时必须注意室内通风。一 旦打翻盛汞容器,应用水泵减压收集,较小颗??捎昧蚍?、锌粉或三氯化铁溶液 消除。 液溴:极易造成皮肤烧伤,溴蒸气可刺激粘膜组织,严重者可造成双目失明。 取用时须在通风橱内进行,皮肤烧伤立即用乙醇洗涤或用甘油按摩,然后涂以凡 士林。 黄磷:极毒。切不可用手直接取用,否则易引起烫伤。 强酸和强碱:硝酸、硫酸、盐酸、氢氧化钾极易烧伤皮肤。吸入强酸烟雾, 会刺激呼吸道。应注意避免皮肤直接接触这些物质。 如遇皮肤或眼睛受伤,可速用水冲洗,如是碱伤害可用 1%-2%乙酸洗;如果 是酸伤害可用 3%碳酸钠溶液洗。眼睛受碱伤害可用硼酸溶液冲洗。 (3)有机药品
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致癌物:常见致癌物包括三类 ① 烷基化试剂,如硫酸二甲酯, N-甲基-N亚硝基脲、亚硝基二甲胺、偶氮乙烷等; ② 芳胺类,如 2-萘胺,对-N,N-二甲 氨基偶氮苯, 4-乙酰氨基联苯,2-乙酰氨基苯酚;③ 某些稠环芳烃类,如 3,4苯并芘、9,10-二甲基-1,2-苯并蒽等。 芳香族含氮化合物:苯胺、硝基苯及其衍生物,这类物质吸入或皮肤吸收引 起慢性中毒和贫血,刺激皮肤引起湿疹?;衔镏邢趸旁蕉喽拘杂?。 苯酚:会灼伤皮肤,引起坏死或皮炎,如有皮肤沾染应立即用温水及稀酒精 洗。 生物碱:绝大多数具有剧毒,少量即可中毒,甚至死亡。 有机溶剂:均为脂溶性液体,且挥发性强,对皮肤有刺激作用。一些溶剂还 会对肝脏及中枢神经有损坏(苯、甲苯等) 。甲醇对视神经特别有害。一般使用大 量溶剂时应在通风橱中进行。决不能使用溶剂洗手。 2. 易燃化学品 可燃气体:氨气、氢气、硫化氢、二氧化硫、甲烷、乙烯等。 易燃液体:汽油、石油醚、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、乙醇、苯胺、乙酸乙 酯、二硫化碳等。 易燃固体:红磷、萘、镁粉、铝粉等。 自燃物:黄磷等。 此外,大部分有机溶剂都是易燃物质。对以上所进易燃物,尽管都已了解, 但是用时要特别引起注意。 (1)易燃溶剂不要集中存放,少量存放时应密塞,放置在通风避光处,远离 火源、电源及暖气等,对橡皮腐蚀的溶剂不得使用胶塞。 (2)低沸点的可燃溶剂不能直接加热,必须用水浴或油浴。 (3)蒸馏易燃液体时,应防止局部过热,瓶内液体不得超过 1/3-2/3 容积的 量。加热中不得中途加入止爆剂或活性炭,以免造成爆沸,液体冲出着火。 (4)用过的溶剂必须回收,不得直接倒入下水道。 (5)易燃物如黄磷在空气中能自燃,故必须保存在水中,金属钠,钾易遇水 着火,故应保存在煤油或液体石蜡中。 3. 易爆化学品 某些易燃有机溶剂,在室温时即具有较大的蒸气压。当空气中混杂易燃有机
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溶剂的蒸气达到某一极限时,遇有明火会发生爆炸。 某些有机物,不但其蒸气能与空气混合形成爆炸物,而且在光或氧的作用下 可生成过氧化物,当加热这些化合物时,可发生爆炸,如乙醚、二氧六环、四氢 呋喃等,均可产生过氧化物,而引起爆炸,因此在任何情况下使用时应首先检查 是否存在过氧化物,如有过氧化物,应将其处理后再使用。 某些药品之间混合后也会发生爆炸,如高锰酸钾与甘油混合;高氯酸与乙醇 混合等,这些氧化物与有机物接触是十分危险的。

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